COVID-19

Novartis surveille régulièrement les cas de COVID-19 chez les patients sous traitement par siponimod. Sur la base de l’ensemble des données disponibles issues des rapports de cas de COVID-19 dans le cadre des essais cliniques et de la pharmacovigilance, ainsi que sur l’analyse complète des données par le GDSI de la MS Data Alliance.¹

Aucune conclusion ne peut être tirée sur le risque de COVID-19 chez les patients traités par siponimod par rapport à la population générale.
Les données disponibles indiquent une évolution similaire de la maladie COVID-19 chez les patients atteints de SEP traités par siponimod par rapport à la population générale.

Au 25 mars 2021, avec une exposition cumulée de plus de 12 000 patients-années, un total de 83 cas, soit COVID-19 confirmée (test SARS-CoV2 positif ou diagnostiqué comme COVID-19 ; n = 79) ou COVID-19 suspectée (n = 4), ont été identifiés avec un traitement par siponimod. Sur les 79 cas confirmés de COVID-19, 72 provenaient de la base de données de sécurité de Novartis². Les autres cas étaient 7 cas non graves provenant d’essais cliniques en cours³.

Post-Commercialistion

Essai clinique et extension au su

Clinical-trials-and-Open-label-extension

Sur les 72 cas confirmés de COVID-19, 4 étaient graves et issus des essais cliniques et 68 étaient des cas post-AMM (y compris 16 cas graves et 52 cas non graves).

Âge moyen (intervalle) : 54 ans (45-65)
Femme/homme : 6/1
6 cas rétablis/en cours de rétablissement et l’issue de 1 cas n’a pas été rapportée.

Sur les 72 cas confirmés de COVID-19, 4 étaient graves et issus des essais cliniques et 68 étaient des cas post-AMM (y compris 16 cas graves et 52 cas non graves).

Âge moyen (intervalle) : 54 ans (31 à > 70 ; sur la base de 65 cas où des informations ont été fournies)
Femme/homme : 45/20 (7 non rapportés)
32 cas se sont rétablis/sont en cours de rétablissement, l’état de 2 patients était inchangé, 4 patients ont présenté des issues fatales et l’issue de 34 patients n’a pas été rapportée.

^**reported to have a SARS-CoV-2–positive test result or if the patient was reported to have been diagnosed with COVID-19 in post marketing settings and positive laboratory confirmation through real-time polymerase chain reaction or serological test, as reported by treating physician in clinical trials
^{^}without a positive test or a definitive diagnosis in postmarketing settings and absence of a positive SARS-CoV-2 test or definitive diagnosis but with signs and symptoms consistent with COVID-19 and SARS-CoV-2 infection in clinical trials

Infection COVID-19 : Cas confirmés^2,3

^** Confirmé sur la base de^s critère^s le^splus grave^s
^§Age at time of event for postmarketing cases and age at study start for clinical trial cases
^#Deux patients ayant une issue fatale ont également été notés comme hospitalisés.
^{^} Pour 2 patients du registre, seul l’âge approximatif du patient a été fourni (> 50 ans et > 70 ans) ; le troisième patient était une femme de 60 ans souffrant d’obésité morbide avec diabète et hypertension ; le quatrième patient était une femme de 51 ans souffrant d’hypertension et utilisant une contraception.
^ɭThree cases with one or more COVID-19 risk factors; remaining cases did not provide any information regarding comorbidities
^ʄ Two cases received from non-HCPs
^ǂIncludes asymptomatic patients and patients reported to be doing well

Cette section fournit un résumé des cas de patients traités par siponimod suspectés d’être ou signalés comme étant atteints de COVID-19, comme rapporté dans la base de données de sécurité de Novartis, y compris les rapports spontanés soumis volontairement et les cas identifiés dans la littérature scientifique. Il y a généralement une sous-déclaration dans ce contexte ; par conséquent, le véritable numérateur est inconnu. Le dénominateur est également inconnu, car le nombre réel de patients sous traitement par siponimod n’est pas facilement disponible. De nombreux cas contiennent des informations très limitées, et les cas perdus de vue sont inclus. Par conséquent, en raison de ces limitations, il n’est pas possible de tirer des conclusions significatives concernant l’incidence de la COVID-19 ou l’évolution de la maladie chez les patients recevant du siponimod.

Clinical response to COVID-19 vaccination

Novartis routinely monitors COVID-19 vaccine clinical response in patients on therapy with siponimod received from clinical trials or from the post marketing setting.

In CTs, of the 208 patients who were vaccinated (includes 107 fully vaccinated patients), 2 patients had breakthrough COVID-19 infection^ʆ (i.e., > 2 weeks after 2^nd dose of vaccine, or > 2 weeks after one dose of a single dose regimen)

One patient was a 55-year-old female with EDSS-4.5 reported with moderate COVID-19 who recovered while therapy with siponimod was continued
The second patient was a 50-year- old obese female with debilitating MS (EDSS-7.5) who had a fatal outcome due to COVID-19 pneumonia

^ʆClinical trial case severity was based on the investigator-reported severity using the CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) grades: 1 = mild; 2 = moderate; 3 = severe; 4 = life threatening; 5 = fatal. Note that CTCAE grades of 4 or 5 were categorized in the table as critical.

Note: No reliable information or estimates of number of siponimod patients receiving COVID-19 vaccination in post-marketing setting is available.

Impact de la COVID-19 dans la SEP dans le contexte réel

La SEP est une maladie auto-immune, inflammatoire chronique et neurodégénérative du SNC dans laquelle les patients sont généralement traités par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs.⁶ La pandémie actuelle de COVID-19 a soulevé des inquiétudes concernant la réponse immunitaire aux infections virales chez les patients atteints de SEP traités avec ces traitements.⁷
Un partage complet des données et des analyses concernant l’effet de la COVID-19 chez les personnes atteintes de SEP ont été menés par la « COVID-19 in MS - GDSI ».1 L’initiative GDSI est une initiative conjointe de la MS International Federation et de la MS Data Alliance, agissant sous l’égide de la Fondation européenne Charcot et en collaboration avec de nombreux partenaires (de données) à travers le monde.
Chez les personnes atteintes de SEP, l’incidence de la COVID-19 varie de 0,5 à 1,13 %.⁸ La mortalité due à la COVID-19 a été rapportée de 3,25 à 4,2 %^8,9,10
Selon la MS International Federation, les données disponibles suggèrent que les personnes atteintes de SEP prenant du siponimod ne présentent pas de risque accru de symptômes plus sévères de la COVID-19.¹¹

Siponimod et COVID-19 – Directives pour les PS

Novartis est commis à la santé et sécurité des patients. En ces temps sans précédent, nous nous efforçons de fournir des informations à jour aux patients, partenaires de soins et prestataires de soins de santé et de fournir les dernières informations pour aider à éclairer les décisions relatives à l’utilisation de nos produits. Novartis continue de recueillir des données pour répondre aux préoccupations liées à l’impact de la COVID-19 chez les patients traités par siponimod.
En général, les patients et les prescripteurs doivent agir conformément aux directives du gouvernement local et des autorités sanitaires concernant la pandémie de COVID-19 (y compris les directives sur la distanciation sociale et l’auto-isolement, le cas échéant). Les PS peuvent également consulter des conseils spécifiques aux patients atteints de SEP, fournis par des PS internationaux ou locaux et des organisations de patients.^12-14
Les PS doivent être conscients que les effets du siponimod sur le système immunitaire, faisant partie intégrante du mécanisme d’action dans la SEP, peuvent augmenter le risque d’infections (y compris d’infections virales), comme indiqué sur les informations de prescription du produit.
Novartis estime que les décisions thérapeutiques doivent être prises entre un patient et son PS traitant sur la base d’une évaluation du rapport bénéfice-risque spécifique à chaque patient.

Considérations relatives à la vaccination contre le SARS-CoV-2

À ce jour, tous les vaccins contre le SARS-CoV-2 actuellement approuvés et disponibles ou en cours de développement appartiennent à 4 catégories principales : (1) vaccins à base d’ARNm, (2) vaccins à vecteur viral non répliquant, (3) vaccins inactivés et (4) vaccins à base de protéines
Comme avec les vaccins inactivés, l’utilisation de vaccins contre le SARS-CoV-2 à vecteur viral non répliquant ou à ARNm chez des patients recevant des traitements immunomodulateurs/immunosuppresseurs tels que le siponimod peut avoir une réponse immunitaire diminuée.
Novartis is conducting in Germany an open label, multicenter, clinical trial, to evaluate the humoral and cellular immune response post-vaccination (mRNA based vaccines) in people living with SPMS (active) receiving treatment with siponimod according to the regular clinical practice. A first interim analysis results were presented at ECTRIMS 2021. (AMA-VACC)¹³
The incidence of breakthrough infections in fully vaccinated plwMS varies from 0.04% to 1.1% with mild to moderate course in most cases,^14,15,16 The rate of breakthrough infections in fully vaccinated general population varies from 1/100 to 1/5,000¹⁷ with majority being mild or moderate and mortality ranging from 0.001% to 6.3%.^18,19,20
Il n’existe actuellement aucune contre-indication à l’utilisation de vaccins inactivés, à vecteur viral non-répliquant ou à base d’ARNm contre le SARS-CoV-2 pendant le traitement par siponimod, même si les vaccinations pourraient être moins efficaces.^15,16
Des patients ont reçu des vaccins inactivés en concomitance avec le médicament à l’étude pendant l’étude EXPAND. Cependant, la réponse au vaccin chez ces patients n’a pas été mesurée pendant l’étude clinique et n’est pas disponible.¹⁷
La vaccination contre le SARS-CoV-2 doit être envisagée au cas par cas, à la discrétion du médecin traitant, et doit être conforme aux directives de vaccination figurant sur les informations de prescription locale du vaccin.¹⁸
- Veuillez consulter les informations de prescription locales pour tout vaccin spécifique contre le SARS-CoV-2 et vous conformer aux exigences locales en matière d’informations de prescription concernant les contre-indications spécifiques, les mises en garde spéciales et précautions d’utilisation.
- People with MS who are considered to be immunocompromised could be advised to receive an additional dose of COVID-19 vaccine depending on local recommendations of their countries⁸
Une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque doit être effectuée pour savoir s’il faut interrompre ou continuer le traitement par siponimod.^15,19
- Arrêt du traitement:L’arrêt du siponimod pendant 1 semaine avant la vaccination prévue et jusqu’à 4 semaines après est recommandé. Les patients doivent être placés en observation afin de déceler des signes pertinents d’une éventuelle exacerbation sévère ou d’un retour d’une activité élevée de la maladie à l’arrêt du siponimod, et un traitement approprié doit être instauré si nécessaire.
- Réintroduction du traitement: La durée de l’interruption du traitement doit être déterminée en fonction du jugement clinique et de l’évaluation du rapport bénéfice/risque de l’interruption prolongée par rapport à la réintroduction du siponimod. L’efficacité du vaccin n’est pas considérée comme compromise si le traitement par siponimod est interrompu 1 semaine avant la vaccination et jusqu’à 4 semaines après. Lors de la réintroduction du siponimod, il faut se référer aux informations de prescription locales pour la reprise de la titration, qui est nécessaire si le médicament est interrompu pendant 4 jours consécutifs ou plus.
Pour les patients commençant à prendre du siponimod, il est recommandé d’instaurer le traitement au moins 4 semaines après le cycle complet du vaccin SARS-CoV-2.^15,19,20
L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée chez les patients sous siponimod et pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement.^15,19
Une vaccination complète avec le vaccin contre la varicelle est recommandée pour les patients négatifs aux anticorps avant de commencer le traitement par siponimod.^15,19

Abréviations

AMM, autorisation de mise sur le marché ; SNC, système nerveux central ; COVID-19, maladie à coronavirus-19 ; PPC, pression positive continue dans les voies aériennes ; GDSI, initiative mondiale de partage des données [Global Data Sharing Initiative] ; PS, professionnel de la santé ; USI, unité de soins intensifs ; ARNm, acide ribonucléique messager ; SEP, sclérose en plaques ; N, nombre ; NA, non applicable ; SARS-CoV-2, syndrome respiratoire aigu sévère dû au coronavirus 2.

References

1. Simpson-Yap S, et al. Les premiers résultats sur la COVID-19 dans l’Initiative mondiale de partage des données sur la SEP suggèrent que les TMM anti-CD20 sont associés à des issues moins bonnes de la COVID-19. Résumé soumis à : MSVIRTUAL 2020. Disponible sur https://cslide.ctimeetingtech.com/msdc2020/attendee/confcal/session/calendar/2020-09-26?q=COVID
2. Données archivées, date butoir 25 mars 2021, Novartis Pharma AG.
3. Données archivées, date butoir 30 octobre 2020, Novartis Pharma AG.
4. Oh J, et al. Curr Opin Neurol. 2018;31(6):752-759. https://journals.lww.com/co-neurology/Fulltext/2018/12000/Multiple_sclerosis__clinical_aspects.15.aspx
5. Rostami Mansoor S, et al. J Med Virol. 2020;12. doi: 10.1002/jmv.26593. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7675642/
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7. Bsteh G et al. PLoS ONE 2021. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0255316 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0255316
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9. MS International Federation. COVID-19. Mis à jour le 4 juin 2021. Consulté le 17 juin 2021. http://www.msif.org/wp-content/uploads/2021/06/June-2021-MSIF-Global-advice-on-COVID-19-for-people-with-MS-FINAL.pdf
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14. Sormani MP et al. Oral presentation at ECTRIMS 2021
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17. Breakthrough Infections: Coronavirus After Vaccination | Johns Hopkins Medicine. Accessed 25 November 2021.
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23. Données archivées de Novartis. EXPAND core CSR Novartis Pharmaceuticals Corp.
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25. Informations de prescription de Mayzent. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2020
26. National Multiple Sclerosis Society. Calendrier d’administration des médicaments contre la SEP avec les vaccins à ARNm contre la COVID-19. Consulté le 18 février 2021. https://www.nationalmssociety.org/coronavirus-covid-19-information/multiple-sclerosis-and-coronavirus/covid-19-vaccine-guidance/Timing-MS-Medications-with-COVID-19-mRNA-Vaccines